基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠效大肠素（Incretin）是一类在食物糖类物质焦虑下，由小肠内腺体细胞会合成腺体的雌激素，可通过推动β细胞会的大肠岛素腺体、选择性α细胞会不合理的大肠升糖素腺体、延缓肺排空及选择性新陈代谢等多个种系统参予RX-低血糖恒定平衡。

在只不过的十年里，基于肠效大肠素的放射治疗选择性剂，以外大肠高低血糖素样氨基酸 1（GLP-1）细胞会遗传物质GABA和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑直接成分，增加了对 2 同型癌症的适度管理者。现今的放射治疗必需以外长效 GLP-1 细胞会遗传物质GABA、GLP-1 衍生物和系统化大肠岛素以一般而言分之一配对的混合成直接成分以及皮下植入的可依然输注 GLP-1 细胞会遗传物质GABA的微同型箝制泵。

未来会，口服或呼吸道 GLP-1 衍生物有确实踏入现实。此外，口服效 GLP-1 腺体剂如通过 G 细胞多肽细胞会遗传物质、核分裂法尼醇 X 细胞会遗传物质（FXR）以及 G 细胞多肽胆汁酸内皮细胞细胞会遗传物质（TGR5）现今仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它肾脏雌激素如 YY 氨基酸、大肠高低血糖素、肺泌素、依赖性效大肠岛素（GIP）、肠效大肠酶氨基酸、大肠泌素，肺部活性肠氨基酸（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶内皮细胞氨基酸（PACAP）的混合成确实上升 GLP-1 降较低低血糖和肥胖的波动当。基于肠效大肠素放射治疗在其它信息技术的运采用也受到越来越多的注目，如 1 同型癌症、糖代谢异常、厌食症、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪性肺癌（NAFLD）和非酒精性脂肪腹水（NASH）、甚至脑ACS炎症等不足之处。

因此，在未来会几年基于肠效大肠素的放射治疗确实并不局限于 2 同型癌症。这篇文章是 Diabetologia 杂志「未来会 50 年」活动纽约时报系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效大肠素放射治疗的「前世和今生」

基于肠效大肠素放射治疗的转同型是降糖从新选择性剂系统化研究课题颇为获得成功且兼具代表性的例子。在体液研究课题里面辨认显现出，口服和静脉服用后大肠岛素腺体的上升量不尽相同，随后辨认显现出这一情形的可能是肠效大肠素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。研究课题者合成和制取了这些氨基酸雌激素并通过静脉服用至 2 同型癌症病人，由此辨认显现出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑直接成分被获知为提高可选择性 GLP-1 的直接种系统。

那时候，有不尽相同类同型的 DPP-4 抑直接成分可以采用，尽管其结构和泻药代力学或多或少歧异，但这些氟氧化物的泻药效学结构上和临床研究或多或少类似。各种 GLP-1 衍生物已采用不尽相同的延长种系统（如交换、胆固醇侧链、共价键多肽脱氧核糖核酸以及制取基于微球的缓效直接成分）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以分为短效（主要管控餐后低血糖）和长效（24 小时兼顾活性、主要管控短时间低血糖及提高餐后低血糖波动）两种直接成分。不尽相同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 抑直接成分的结构上使得基于肠效大肠岛素的放射治疗不够为个性化。

基于肠效大肠素放射治疗的前景：现今只能看得见的

GLP-1 细胞会遗传物质GABA信息技术不太可能的转同型主要集里面在长效直接成分（即每周或不够长时间服用一次）和不够加便捷的给泻药系统及服用用者设备。现今，各种一周一次 GLP-1 细胞会遗传物质GABA从未被导入或位处临床研究试验阶段。鉴于其放射治疗拱形狭窄，下定义为降糖效果和肾脏道副关键作用之间的平衡，相较原有的氟氧化物，未来会的长效 GLP-1 细胞会遗传物质GABA大幅度提高治果而副关键作用提高确实不太确实。

其它以外皮下植入的微同型箝制泵，只能周内 6 个月末或不够长时间拘押艾塞那氨基酸。另外，有些国内有 GLP-1 衍生物和系统化大肠岛素以一般而言分之一混合成的配对剂。这种混合成直接成分与个别氟氧化物相较优势在于适度上能不够好地管控高血压血红细胞（HbA1c）且较 GLP-1 细胞会遗传物质GABA单泻药放射治疗恶心副关键作用显现注意到赴援不够较低。

与开发长效氟氧化物/直接成分的转同型趋势相对于应当，全面性论述其放射治疗商业价值甚至短效 GLP-1 衍生物对于管控餐后低血糖也将踏入同类同型。未来会氟氧化物的半衰期较短效直接成分不够短至少 1 ~2 h，这些氟氧化物确实作为长效 GLP-1 细胞会遗传物质GABA或衍生物对系统化大肠岛素放射治疗的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个在技术上是恶心和抽搐的显现注意到赴援不够高。现今，一周一次的口服 DPP-4 抑直接成分也正在研究课题里面。

基于肠效大肠素放射治疗的前景：现今还未看得见的

给泻药的从新种系统

静脉服用 GLP-1 只能完全使低血糖恢复正常，且 GLP-1 衍生物兼具较弱的减小血糖波动当，但皮射仍只能使许多病人低血糖恢复正常。经过DPP-4 抑直接成分放射治疗，HbA1c

其它给泻药作法以外：呼吸道直接成分，但肺里面 GLP-1 的局部增殖波动当确实上限这种作法；口腔或直肠给泻药，只不过从未或多或少论述，但不太确实在临床研究实践里面运采用；GLP-1 直接重回体液泌尿系统（如肺部或静脉服用）的给泻药种系统在未来会确实无需全面性论述。

增强可选择性 GLP-1 腺体是未来会或许论述的方式而。现今针对小肠 L 细胞会 G 细胞多肽细胞会遗传物质（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而并不一定只能管控低血糖，但管控低血糖直接的氟氧化物相容性差。其它必需以外糖类未及负载，主要是细胞质成分。事实上，失眠康复可选择性 GLP-1 ppm上升了约 5 – 10 倍，这强烈全力支持焦虑可选择性 GLP-1 腺体的理论依据，但是现今还未辨认显现出期望的焦虑 L 细胞会腺体 GLP-1 的作法。

可以确实，在未来会 50 年，基因放射治疗确实降到一个最常的临床研究运采用准确度。通过基因放射治疗技术，大肠高低血糖素原通过基因放射治疗技术（如能用腺病毒）分散到其它类同型的细胞会确实会导致可选择性 GLP-1 腺体增多。

GIP 细胞会遗传物质GABA和激动剂

由于其只能增强餐后焦虑大肠岛素腺体的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖选择性剂。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 同型癌症病人里面效大肠岛素腺体关键作用并不显著，甚至有美联社 GIP 只能上升大肠高低血糖素准确度。在高低血糖衍生物里面，化学修饰的 GIP 衍生物兼具一定的减小血糖波动当，但并无法在 2 同型癌症病人里面进行测试。

同时，在啮齿类衍生物里面，GIP 激动剂只能增加大肠岛特质阻挠厌食症转同型，但举例来说地，这类氧化物也亦然未在癌症或厌食症病人里面进行测试。鉴于 GIP 在推动大肠岛素腺体和脂肪沉积不足之处发挥作用部份举例来说的波动当，我们只能负责任 GIP 细胞会遗传物质GABA或激动剂能发挥放射治疗关键作用。

双/核分裂糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类雌激素也有降糖关键作用。在衍生物里面，内皮细胞大肠高低血糖素细胞会遗传物质只能增加厌食症和大肠岛素抵抗。虽然 GIP 和大肠高低血糖素在 2 同型癌症和厌食症病人里面的临床研究放射治疗里面确实并无法显显现出显现出必要的证据，但在不久的将来这些雌激素与 GLP-1 非典型确实踏入一种从更全面性放射治疗方式而。通过激发混合成氨基酸，各种细胞会遗传物质可以核分裂糖体内皮细胞或阻塞。如肺泌酸平衡素不至少能内皮细胞 GLP-1 也能内皮细胞大肠高低血糖素细胞会遗传物质。混合成氨基酸的合成使选择性剂对不尽相同细胞会遗传物质的亲和最优化。

三重GABA可关键作采用 GLP-1、GIP 和大肠高低血糖素细胞会遗传物质。并不一定来说，合组氨基酸的关键作用应当该很好，然而，由于个体雌激素关键作用的复杂度以及每种氨基酸副关键作用的叠加，更改混合成氨基酸结构使肥胖和低血糖管控降到最佳效果仍兼具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是临床研究前研究课题向临床研究研究课题的过渡，由于发挥作用亚种的歧异，在体液里面无需更改与不尽相同细胞会遗传物质亲和之间的平衡以降到最佳效果。

来自小肠的其它选择性剂放射治疗抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的兼具肠效大肠素关键作用的雌激素，其它小肠来源的物质也参予了糖和能量恒定平衡，从而踏入未来会的放射治疗抗肿瘤。如来源于 L 细胞会的雌激素氨基酸 YY（PYY）兼具较弱的选择性新陈代谢的波动当，确实为放射治疗厌食症和 2 同型癌症给予另外的种系统。举例来说，由肺ε细胞会腺体的生长素，只能推动饥饿。

因此，拮抗生长素的关键作用确实踏入降较低肥胖的直接方式而。其他肾脏雌激素，如肺泌素、大肠泌素、胆囊收缩素、肺部活性肠氨基酸以及卵巢腺苷酸环化酶内皮细胞氨基酸在生理ppm下可以焦虑大肠岛素腺体。因此，并不一定这些雌激素可以采用 2 同型癌症的放射治疗。

不太可能有研究课题得出结论，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm上升和低血糖增加有关，确实是通过内皮细胞小肠内腺体 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 抑止。因此，这些细胞会遗传物质也确实踏入通过上升 GLP-1 的腺体降到放射治疗最终目标的潜在抗肿瘤。就此，越来越多的证据得出结论小肠菌群的改变只能严重影响大肠岛特质和代谢。因此，平衡小肠细菌的组成也确实踏入未来会 2 同型癌症的放射治疗方式而。

从失眠动手术放射治疗充分里面辨认显现出的选择性剂放射治疗方式而

有大量 2 同型癌症病人通过放射治疗使癌症缓和，因此，有医生提显现出批评放射治疗可以作为 2 同型癌症病人甚至一些病态厌食症病人的有利的放射治疗方式而。但考虑到介入放射治疗栅动手术期的死亡赴援高风险、吸收不良及其它并发症，我们正因如此在未来会 50 年失眠动手术将此后转同型踏入一种最常运采用放射治疗大作法。然而，现今的失眠动手术只能指导工作便的研究课题，即遗传物质术后体内的的雌激素转变情况的选择性剂放射治疗方式而。

到现今为止，研究课题重点在于肠效大肠素 GIP 和 GLP-1。论述失眠康复癌症缓和的组态确实有助确定其它潜在的保守放射治疗方式而的心理因素。这些组态以外肾脏雌激素腺体的改变、肾脏道吸收和胆汁酸腺体以及小肠菌群的转变。此外，小肠腺体的细胞会遗传物质，如成纤维细胞会生长遗传物质 19 和 21，确实内皮细胞失眠康复低血糖的增加。采用泻药理学作法找寻动手术导致其它遗传物质的转变确实会全面性为了让增加低血糖和肥胖。

基于肠效大肠素放射治疗的安全问题

关于诱导心动过速（至少 GLP-1 细胞会遗传物质GABA）的依然相容性，遭遇大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肝脏衰竭（saxagliptin 的一项测试里面）的潜在高风险已有报道。然而，在这不足之处图表就此仍推断显现出良好的高风险收益比。

基于肠效大肠素放射治疗的未来会化学麻醉药

现今，基于肠效大肠素的放射治疗主要局限于 2 同型癌症，但各种研究课题从未推断显现出这些选择性剂在其它化学麻醉药不足之处有不够为广阔的前景。基于肠效大肠素放射治疗未来会的一个确切化学麻醉药为糖耐量受到严重影响（IGT）或短时间低血糖受到严重影响（IFG）。已有报道对于厌食症和糖代谢受到严重影响的群体，GLP-1 细胞会遗传物质GABA只能未及防癌症的遭遇，放射治疗时间至少过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验若有 DPP-4 抑直接成分对糖代谢紊乱的个体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并无法公认为真正的糖类不良，因而也无法常规的选择性剂放射治疗指征，这也是这类群体选择性剂放射治疗的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的下定义或多或少主观，这种较绝对的分类作法在未来会无需自省。

妊娠期癌症哮喘的娼妓、多囊卵巢遗传性娼妓、其它 2 同型癌症的高危群体以及另一类糖类不良 NAFLD 和 NASH 也确实从肠效大肠素放射治疗里面获益。

现今，厌食症的遭遇和流行从未降到了流行病的往往。GLP-1 细胞会遗传物质GABA不太可能在部份国内被批准采用放射治疗厌食症，便也有不够多这不足之处的运采用。GLP-1 细胞会遗传物质GABA原有的剂量和剂同型能否降较低肥胖将假定其为厌食症的终身放射治疗作法。这种放射治疗的潜在或许（依然肥胖降较低、阻挠癌症和癌症并发症以外缺血性惨剧）需在大同型临床研究测试里面全面性验证。但糖类不良早期的群体显显现出显现出的或许确实并不在晚期组织破损从未转同型到不可逆转时显现注意到。

不太可能的一些研究课题得出结论，可以作为 1 同型癌症病人大肠岛素放射治疗的专门设计放射治疗增加病人低血糖管控。这种合组放射治疗在未来会 50 年是否是只能此后采用还将有所不同在其它不足之处是否是或多或少改进，如免疫放射治疗或闭环大肠岛素给泻药系统。

基于肠效大肠素放射治疗的各种缺血性结局的研究课题现今正在进行。如果这些研究课题结果推断有缺血性不足之处的获益，即使低血糖无法显著歧异，基于肠效大肠素的选择性剂确实在冠心病放射治疗里面运采用最常。然而，到现今为止已完成的缺血性结局试验未推断显现出 DPP-4 抑直接成分有显著的肝脏维护关键作用，部份可能确实是研究课题设计、病人必需和试验过后时间的显然。依然放射治疗或 GLP-1 衍生物是否是也显显现出如此今日还亦然不完全一致。

就此，脑ACS炎症未来会确实踏入基于肠效大肠素放射治疗的一个化学麻醉药。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑ACS糖类不良的衍生物里面组织学和功能得到增加。不太可能，也有报道帕金森病病人的潜意识和运动障碍也或多或少增加，从而若有基于肠效大肠素麻醉药在这一信息技术的放射治疗商业价值。

如何颇高肠效大肠素信息技术今后的研究课题？

自 GLP-1 首次获知为大肠岛素效泌剂已只不过 30 年。许多生物学的认识和放射治疗作法来自于一些系统化研究课题。然而，有关 GLP-1 最常的生物学波动当里面许多从解决办法将在未来会得到解答。未来会 50 年，我们希望看得见不够多基于 GLP-1 及之外氨基酸结构上的放射治疗作法，随着化学麻醉药的区域内扩大而不再或许注意降糖放射治疗，根据病人的无需必需最佳的放射治疗作法。只不过从未显现注意到了许多令人惊叹的结果，未来会一些意料之外的辨认显现出确实不够加推动该信息技术的全面性转同型。

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编辑： 杨茜