基于肠促胰素的血糖控制：未来会 50 年的发展

肠促肠胃可抑制（Incretin）是一类在食一物营养成分一物质刺激下，由消化子系统内荷尔蒙蛋白合成荷尔蒙的荷尔蒙，可通过增进β蛋白的肠胃岛可抑制荷尔蒙、抑止α蛋白不适当的肠胃升糖可抑制荷尔蒙、延缓胃排空及抑止肠胃等多个必需参与机体肠胃岛可抑制稳态缓冲。

在只不过的十年里，基于肠促肠胃可抑制的治治疗法药剂一物，局限肠胃高肠胃岛可抑制可抑制样抗病毒 1（GLP-1）荷尔蒙-HT和二抗病毒基抗病毒酶（DPP-4）抑有效成分，加强了对 2 DF乳癌的总体管理。在此之在此之前的治治疗法这不需要局限长效 GLP-1 荷尔蒙-HT、GLP-1 嘌呤和基础肠胃岛可抑制以固定数目组合的混和有效成分以及粘液显像的可经常性用药 GLP-1 荷尔蒙-HT的微DF渗透到泵。

下一代，抗生可抑制或窒息 GLP-1 嘌呤有确实视为真实世界。此外，抗生可抑制促 GLP-1 荷尔蒙剂如通过 G 蛋白衍生一物荷尔蒙、核反应法尼醇 X 荷尔蒙（FXR）以及 G 蛋白衍生一物胆汁酸酪氨酸荷尔蒙（TGR5）在此之在此之前仍在分析阶段。

GLP-1 与其它呼吸道荷尔蒙如 YY 抗病毒、肠胃高肠胃岛可抑制可抑制、胃泌可抑制、特异性促肠胃岛可抑制（GIP）、肠促肠胃酶抗病毒、肠胃泌可抑制，血管活性肠抗病毒（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶酪氨酸抗病毒（PACAP）的结合确实提高 GLP-1 提高肠胃岛可抑制和体形的畸变。基于肠促肠胃可抑制治治疗法在其它层面的应用也受到越来越多的关注，如 1 DF乳癌、糖新陈代谢异常、肥大、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性眼疾（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至大脑冠心病病变等方面。

因此，在下一代几年基于肠促肠胃可抑制的治治疗法确实这不涵盖 2 DF乳癌。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「下一代 50 年」活动评论系列里的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创建五十周年（1965–2015）。

基于肠促肠胃可抑制治治疗法的「在此之前世和今生」

基于肠促肠胃可抑制治治疗法的发展是降糖一新药剂一物基础分析非常尝试且有着传奇色彩的例子。在生一物体分析里辨认出，抗生可抑制和静脉药剂后肠胃岛可抑制荷尔蒙的提高量相异，随后辨认出这一周期性的原因是肠促肠胃可抑制 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。分析者合成和制取了这些抗病毒荷尔蒙并通过静脉药剂至 2 DF乳癌病症，由此辨认出了 GLP-1 的降糖活性。之后，DPP-4 抑有效成分被推定为提高小分子 GLP-1 的有效必需。

今天，有相异类DF的 DPP-4 抑有效成分可以应用于，尽管其本体和药剂代动力学大为负异，但这些衍生一物的药剂效学特点和临床分析或多或少类似于。各种 GLP-1 嘌呤已换用相异的更长模式（如交换、脂肪酸侧链、阳离子衍生一物大分子以及制取基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要依靠餐后肠胃岛可抑制）和长效（24 小时具备活性、主要依靠短时间肠胃岛可抑制及减少餐后肠胃岛可抑制波动）两种有效成分。相异 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 抑有效成分的特点使得基于肠促肠胃岛可抑制的治治疗法极为为个性化。

基于肠促肠胃可抑制治治疗法的期望：在此之在此之前必须看见的

GLP-1 荷尔蒙-HT层面有一点注意的发展主要集里在长效有效成分（即每周或极为长时间药剂一次）和极为加便捷的给药剂子系统及药剂铜板设备。在此之在此之前，各种一周一次 GLP-1 荷尔蒙-HT并未被应运而生或正处于临床分析试验阶段。鉴于其治治疗法窗陡峭，下定义为降糖效果和呼吸道道副抑制作用彼此之间的平衡，相比现有的衍生一物，下一代的长效 GLP-1 荷尔蒙-HT大幅度提高治果而副抑制作用减少似乎不太确实。

其它局限粘液显像的微DF渗透到泵，必须连续 6 个月或极为长时间释放艾塞那抗病毒。另外，有些第三世界有 GLP-1 嘌呤和基础肠胃岛可抑制以固定数目混和的组合剂。这种混和有效成分与个别衍生一物相比优势在于总体上能极为好地依靠高血压血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 荷尔蒙-HT单药剂治治疗法羞耻副抑制作用造再次出现不下极为低。

与联合开发长效衍生一物/有效成分的发展趋势相对应，进一步探讨其治治疗法商业价值甚至短效 GLP-1 嘌呤对于依靠餐后肠胃岛可抑制也将视为热点。下一代衍生一物的半衰期较短效有效成分极为短仅 1 ~2 h，这些衍生一物确实作为长效 GLP-1 荷尔蒙-HT或嘌呤对基础肠胃岛可抑制治治疗法的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个优点是羞耻和呕吐的造再次出现不下极为高。在此之在此之前，一周一次的抗生可抑制 DPP-4 抑有效成分也将要分析里。

基于肠促肠胃可抑制治治疗法的期望：在此之在此之前还未看见的

给药剂的一新必需

静脉药剂 GLP-1 必须完全使肠胃岛可抑制恢复正常，且 GLP-1 嘌呤有着较佳的降肠胃岛可抑制畸变，但皮射仍必须使许多病症肠胃岛可抑制恢复正常。经过DPP-4 抑有效成分治治疗法，HbA1c

其它给药剂分析方法局限：窒息有效成分，但肺里 GLP-1 的局部增殖畸变确实受限制这种分析方法；口腔或食道给药剂，只不过并未大为探讨，但不太确实在临床分析实践里应用；GLP-1 直接进入生一物体循环子系统（如腹腔或静脉药剂）的给药剂必需在下一代确实需要进一步探讨。

减弱小分子 GLP-1 荷尔蒙是下一代有一点探讨的手段。在此之在此之前针对消化子系统 L 蛋白 G 蛋白衍生一物荷尔蒙（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段理论上必须依靠肠胃岛可抑制，但依靠肠胃岛可抑制有效的衍生一物安全性负。其它这不需要局限营养成分预负荷，主要是蛋白成分。事实上，美容治疗后小分子 GLP-1 剂量提高了约 5 – 10 倍，这强力支持刺激小分子 GLP-1 荷尔蒙的例证，但是在此之在此之前还未辨认出理想的刺激 L 肝蛋白 GLP-1 的分析方法。

可以也许，在下一代 50 年，HIV法确实降至一个广泛应用的临床分析应用技术水平。通过HIV法技术，肠胃高肠胃岛可抑制可抑制原通过HIV法技术（如利用腺病毒）转移到其它类DF的蛋白确实会引发小分子 GLP-1 荷尔蒙增多。

GIP 荷尔蒙-HT和糖皮质激素

由于其必须减弱餐后刺激肠胃岛可抑制荷尔蒙的荷尔蒙抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药剂一物。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 DF乳癌病症里促肠胃岛可抑制荷尔蒙抑制作用这不明显，甚至有新闻媒体 GIP 必须提高肠胃高肠胃岛可抑制可抑制技术水平。在高肠胃岛可抑制动一物模DF里，化学修饰的 GIP 嘌呤有着一定的降肠胃岛可抑制畸变，但并没有在 2 DF乳癌病症里进行测试。

同时，在啮齿类动一物模DF里，GIP 糖皮质激素必须加强肠胃岛感性阻扰肥大发展，但同样地，这类磷也尚未在乳癌或肥大病症里进行测试。鉴于 GIP 在增进肠胃岛可抑制荷尔蒙和脂肪沉积方面共存以外相反的畸变，我们必须信服 GIP 荷尔蒙-HT或糖皮质激素能起着治治疗法抑制作用。

双/复合一物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抗病毒类荷尔蒙也有降糖抑制作用。在动一物模DF里，酪氨酸肠胃高肠胃岛可抑制可抑制荷尔蒙必须加强肥大和肠胃岛可抑制抵抗。虽然 GIP 和肠胃高肠胃岛可抑制可抑制在 2 DF乳癌和肥大病症里的临床分析治治疗法里似乎并没有表现造出足够的证词，但在不久的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 联用确实视为一种一新的治治疗法手段。通过造成混和抗病毒，各种荷尔蒙可以复合一物酪氨酸或阻断。如胃泌酸缓冲可抑制不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸肠胃高肠胃岛可抑制可抑制荷尔蒙。混和抗病毒的合成使药剂一物对相异荷尔蒙的亲和性优化。

三重-HT可作常用 GLP-1、GIP 和肠胃高肠胃岛可抑制可抑制荷尔蒙。理论上来说，联合抗病毒的抑制作用应该不错，然而，由于变异荷尔蒙抑制作用的复杂性以及每种抗病毒副抑制作用的叠加，调整混和抗病毒本体使体形和肠胃岛可抑制依靠降至最佳效果仍有着一定的再一。另外的一个再一是临床分析在此之前分析向临床分析分析的交替，由于共存一物种的负异，在生一物体里需要调整与相异荷尔蒙亲和性彼此之间的平衡以降至最佳效果。

来自消化子系统的其它药剂一物治治疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为不可缺少的有着肠促肠胃可抑制抑制作用的荷尔蒙，其它消化子系统来源的一物质也参与了糖和能量稳态缓冲，从而视为下一代的治治疗法靶点。如来源于 L 蛋白的荷尔蒙抗病毒 YY（PYY）有着较佳的抑止肠胃的畸变，确实为治治疗法肥大和 2 DF乳癌提供另外的必需。相反，由胃ε肝蛋白的生长可抑制，必须增进饥饿。

因此，拮抗生长可抑制的抑制作用确实视为提高体形的有效手段。其他呼吸道荷尔蒙，如胃泌可抑制、肠胃泌可抑制、胆囊伸长可抑制、血管活性肠抗病毒以及下丘脑腺苷酸环化酶酪氨酸抗病毒在荷尔蒙剂量下可以刺激肠胃岛可抑制荷尔蒙。因此，理论上这些荷尔蒙可以常用 2 DF乳癌的治治疗法。

有一点注意有分析表明，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量提高和肠胃岛可抑制加强有关，确实是通过诱导消化子系统内荷尔蒙 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 起着抑制作用。因此，这些荷尔蒙也确实视为通过提高 GLP-1 的荷尔蒙降至治治疗法借此的潜在靶点。先前，越来越多的证词表明消化子系统病原体的转变必须制约肠胃岛感性和新陈代谢。因此，缓冲消化子系统细菌的组成也确实视为下一代 2 DF乳癌的治治疗法手段。

从美容治疗治治疗法潜能里辨认出的药剂一物治治疗法手段

有大量 2 DF乳癌病症通过外科治疗使乳癌减缓，因此，有护士提造出外科治疗可以作为 2 DF乳癌病症甚至一些病态肥大病症的有利的治治疗法手段。但考虑到介入治治疗法围治疗期的死亡不下可能性、吸收不良及其它并发症，我们这不认为在下一代 50 年美容治疗将继续发展视为一种广泛应用应用治治疗法大分析方法。然而，在此之在此之前的美容治疗必须指导以后的分析，即复制术后精子的的荷尔蒙变异情况的药剂一物治治疗法手段。

到在此之在此之前为止，分析重点在于肠促肠胃可抑制 GIP 和 GLP-1。探讨美容治疗后乳癌减缓的选择性确实有助于确定其它潜在的保守治治疗法手段的因可抑制。这些选择性局限呼吸道荷尔蒙荷尔蒙的转变、呼吸道道吸收和胆汁酸荷尔蒙以及消化子系统病原体的变异。此外，消化子系统荷尔蒙的蛋白突变，如成纤维蛋白蛋白突变 19 和 21，确实诱导美容治疗后肠胃岛可抑制的加强。应用于药剂理学分析方法找到治疗引发其它突变的变异确实会进一步帮助加强肠胃岛可抑制和体形。

基于肠促肠胃可抑制治治疗法的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 荷尔蒙-HT）的经常性安全性，起因肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、中风、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项测试里）的潜在可能性就有新闻报道。然而，在这方面数据先前仍显示造出良好的可能性收益比。

基于肠促肠胃可抑制治治疗法的下一代适应症

在此之在此之前，基于肠促肠胃可抑制的治治疗法主要涵盖 2 DF乳癌，但各种分析并未显示造出这些药剂一物在其它适应症方面有极为为广阔的期望。基于肠促肠胃可抑制治治疗法下一代的一个清楚适应症为糖耐量损害（IGT）或短时间肠胃岛可抑制损害（IFG）。就有新闻报道对于肥大和糖新陈代谢损害的老年人，GLP-1 荷尔蒙-HT必须预防乳癌的起因，治治疗法时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 抑有效成分对糖新陈代谢紊乱的变异有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有当今为真正的病症，因而也没有常规的药剂一物治治疗法指征，这也是这类老年人药剂一物治治疗法的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的下定义大为主观，这种较并不一定的归类分析方法在下一代需要反思。

断奶乳癌家族史的男士、多囊卵巢肉瘤男士、其它 2 DF乳癌的高危老年人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促肠胃可抑制治治疗法里得益。

在此之在此之前，肥大的起因和流行起来并未降至了流行起来病的程度。GLP-1 荷尔蒙-HT有一点注意在以外第三世界被批准常用治治疗法肥大，以后也有极为多这方面的应用。GLP-1 荷尔蒙-HT现有的施打和剂DF能否提高体形将证明其为肥大的终身治治疗法分析方法。这种治治疗法的潜在益处（经常性体形提高、阻扰乳癌和乳癌并发症局限心肌梗死重大事件）需在大DF临床分析测试里进一步有效性。但病症早期的老年人表现造出的益处确实这不在后期组织重击并未发展到不可逆转时造再次出现。

有一点注意的一些分析表明，可以作为 1 DF乳癌病症肠胃岛可抑制治治疗法的辅助治治疗法加强病症肠胃岛可抑制依靠。这种联合治治疗法在下一代 50 年是不是必须继续应用于还将取决于在其它方面是不是大为改进，如免疫治治疗法或闭环肠胃岛可抑制给药剂子系统。

基于肠促肠胃可抑制治治疗法的各种心肌梗死结局的分析在此之在此之前将要进行。如果这些分析结果显示有心肌梗死方面的得益，即使肠胃岛可抑制没有明显负异，基于肠促肠胃可抑制的药剂一物确实在冠心病治治疗法里应用广泛应用。然而，到在此之在此之前为止顺利完成的心肌梗死结局试验未显示造出 DPP-4 抑有效成分有明显的心脏保护抑制作用，以外原因确实是分析设计、病症这不需要和试验持续时间的即便如此。经常性治治疗法或 GLP-1 嘌呤是不是也表现如此现在还尚不明确。

先前，大脑冠心病病变下一代确实视为基于肠促肠胃可抑制治治疗法的一个适应症。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他大脑冠心病病症的动一物模DF里组织学和机能得到加强。有一点注意，也有新闻报道霍奇金病病症的记忆和运动障碍也大为加强，从而提示基于肠促肠胃可抑制治疗法在这一层面的治治疗法商业价值。

如何充分利用肠促肠胃可抑制层面短期内的分析？

自 GLP-1 首次推定为肠胃岛可抑制促泌剂已只不过 30 年。许多荷尔蒙学的认识和治治疗法分析方法来自于一些基础分析。然而，有关 GLP-1 广泛应用的生一物学畸变里许多一新问题将在下一代得到解答。下一代 50 年，我们想看见极为多基于 GLP-1 及就其抗病毒特点的治治疗法分析方法，随着适应症的全域增加而以后局限降糖治治疗法，根据病症的需要这不需要最佳的治治疗法分析方法。只不过并未造再次出现了许多令人震惊的结果，下一代一些巧合的辨认出确实极为加增进该层面的进一步发展。

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总编辑： 杨茜